Mailkat
NOAC's

De Nieuwe Orale AntiCoagulantia (NOAC’s) Dabigatran, Rivaroxaban en Apixaban die in juli 2012 op de Europese markt zijn, zijn niet allemaal voor dezelfde aandoeningen toegelaten. Wat overeenkomt is dat ze alle drie zijn goedgekeurd voor de preventie van een veneuze trombo-embolie bij knie- en heupvervangende operaties. Dabigatran en Rivaroxaban zijn tevens goedgekeurd voor de preventie van een herseninfarct en systemische embolie (arteriŽle trombo-embolie) bij volwassen patiŽnten met niet-valvulaire atriumfibrillatie met een of meer risicofactoren. Tenslotte is Rivaroxaban ook goedgekeurd voor de behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en preventie van recidief DVT en pulmonale embolie (PE).

Wie langdurig op antistolling moet vanwege een diep veneuze trombose en/of longembolie is dus aangewezen op Rivaroxaban. Voor het overige kunnen artsen kiezen en de vraag is dan wat globaal overeenkomsten en verschillen zijn tussen de middelen.

De overeenkomsten zijn, ook voor een leek, in ieder geval helder:

  • geen van middelen vereist bloedcontrole om stollingswaarden af te lezen;
  • in vergelijking met de oude middelen is bij alle nieuwe middelen een forse reductie van hersenbloedingen geconstateerd;
  • geen van de middelen vereist dat gelet wordt op wat gegeten wordt;
  • geen van de middelen heeft op dit moment formeel een antidotum (een middel dat een eventuele bloeding kan stoppen);
  • voor geen van de middelen is bekend wat het risico op de lange termijn is.

De in het oog lopende verschillen zijn:

  • In vergelijking met de oude middelen laat Apixaban een reductie zien van algemene bloedingen; Rivaroxaban heeft ongeveer hetzelfde bloedingsrisico en Dabigatran laat een toename zien van het risico op maag-darmbloedingen;
  • Dabigatran heeft vrijwel geen interactie met andere medicijnen wat erg handig is voor mensen die meerdere middelen moeten gebruiken. Rivaroxaban heeft dat wel (het wordt onder andere afgeraden NSAID’s als Diclofenac naast Rivaroxaban gebruiken) en Apixaban tot op zekere hoogte ook;
  • Dabigatran heeft een aantal ergerlijke bijwerkingen als misselijkheid, een opgeblazen gevoel en buikpijn. Rivaroxaban en Apixaban zijn ook niet vrij van bijwerkingen, maar ze zijn minder manifest dan bij Dabigatran;
  • De dosering van Rivaroxaban is ťťnmaal per dag een pilletje. Apixaban en Dabigatran moeten twee keer per dag worden genomen.

In het bovenstaande komen twee zaken voor die in alle gevallen positief zijn in het gebruik van de nieuwe middelen: 1) de sterke reductie van hersenbloedingen en 2) het niet meer hoeven letten op wat gegeten wordt. Dat is in ieder geval winst.

 

ANTIDOTUMAntidotum

Een expliciet nadeel is het feit dat op dit moment voor alle nieuwe middelen geen formeel antidotum beschikbaar is. Voor Rivaroxaban (en mogelijk ook voor Apixaban) is inmiddels bekend dat protrombinecomplex, merknaam: Cofact, de antistolling volledig opheft. Probleem opgelost zou je zeggen, maar in de medische wereld is het formaliseren van behandelingen iets wat - terecht - tijd kost. Er zal uitgebreider getest moeten worden dan tot nu toe is gebeurd om vast te stellen of protrombinecomplex onder alle omstandigheden veilig ingezet kan worden. In de tussentijd zal het wel gebruikt worden in noodsituaties. Cofact heeft overigens geen effect op Dabigatran.

Eind december 2012 werd bekend dat er een fase-2 studie is gestart voor een mogelijk antidotum voor factor Xa-remmers (waar Rivaroxaban onder valt) en op 5 februari 2013 werd bekend dat de fabrikant van Rivaroxaban het experimentele middel PRT4445 gaat onderzoeken als antidotum. De verwachting is dat in de tweede helft van 2013 duidelijkheid komt over de werking van PRT4445.

De fabrikant van Dabigatran ontwikkelt momenteel eveneens een middel dat de werking van Dabigatran moet neutraliseren, maar ook dat zal enige tijd in beslag nemen tot het beschikbaar zal zijn voor klinisch gebruik.

Net als bij de vitamine K antagonisten is het overigens belangrijk dat artsen snel weten wat een patiŽnt slikt en hoeveel. Gebruikers moeten daarom altijd een medicijnpaspoort of een anti-stollingspas bij zich dragen waarin ook de dosering voorkomt, en deze up to date houden.

 

CONTROLE, TEST EN DOSERING

Het feit dat geen controle meer nodig is op de mate van ontstolling en derhalve geen wisselende dosering voorgeschreven hoeft te worden, zal door velen positief ervaren worden. De trombosedienst hoeft niet meer regelmatig te worden bezocht om een meting te laten verrichten. In de discussie over voor- en nadelen van de NOAC’s wordt het regelmatig een nadeel genoemd dat de trombosedienst dan ook geen zicht meer zal hebben op de therapietrouw van de gebruikers. Aan de andere kant wordt op verschillende sites, waaronder die van Medicijnbalans gemeld dat op basis van literatuuronderzoek niet gesteld kan worden dat stollingsmetingen (zoals de trombosedienst die uitvoert), een positieve invloed op therapietrouw hebben. Persoonlijk denk ik dat als mensen weten wat de risico’s zijn, ze het wel uit hun hoofd zullen laten om deze medicijnen slordig of domweg niet te gebruiken. Het past m.i. in deze tijd dat we - na adequate en terugkerende voorlichting - verantwoordelijkheden bij de gebruiker leggen. De uitzondering daarop zijn oude mensen die vergeetachtig raken.

Toch zal een grote groep langdurige gebruikers van de oude antistollingsmiddelen er moeite mee hebben niet meer gecontroleerd te worden. In het begin vond ik het ook vreemd dat niet even gekeken werd of het wel goed ging met mijn bloed. Misschien werkte het medicijn wel te weinig of juist te veel. Het zijn typisch gedachten die horen bij mensen die gewend zijn om te controleren hoe het zit met hun stollingswaarden. Bij de meeste andere medicijnen kan je echter ook niet zichtbaar maken welke dosering exact goed is. 

Bloed afnemenControle op de middelen in het bloed kan belangrijk zijn als bij een spoedopname moet worden ingegrepen. Artsen zullen in zo’n situatie de mate van anti-stolling willen weten. Op dit moment is daarvoor nog geen genormeerde test beschikbaar. Medici kunnen zich echter wel een beeld vormen van de anti-stolling in het bloed als ze weten wat gebruikt wordt. Bij Rivaroxaban kan bijvoorbeeld worden gekeken naar de protrombinetijd. Niettemin is het nodig dat de tests er wel komen om via een gestandaardiseerde werkwijze snel en doelmatig ingrijpen mogelijk te maken. Dat is mede belangrijk omdat niemand wil dat er teveel antidotum wordt gebruikt, waardoor een patiŽnt ineens in de risicozone van een nieuwe trombo-embolie komt te liggen.

Een heel ander aspect m.b.t. de dosering van deze medicijnen noemde de Maastrichtse hoogleraar Hugo ten Cate in zijn artikel “Nieuwe anticoagulantia: een betere manier van antistollen?”. Hij breekt daarin een lans om in de toekomst een optimale individuele dosering te bepalen. Vooralsnog krijgt iedereen dezelfde dosering voorgeschreven. Mensen zijn echter verschillend en verschillen kunnen meegenomen worden bij het bepalen van de zwaarte van het medicijn voor een specifiek individu. Als een op de persoon toegesneden dosering eenmaal is bepaald zal een patiŽnt verder stabiel zijn ingesteld. Er hoeft daarna niet steeds opnieuw gemeten te worden. Vooral voor mensen die de middelen langdurig moeten gebruiken zou een basismeting niet slecht zijn.

 

RISICO OP LANGE TERMIJN

Een nadeel dat steeds genoemd wordt, is dat het risico van de nieuwe middelen op lange termijn onbekend is. Dat is natuurlijk waar, maar primair gaat het erom dat goed getest is. Ik kan hier een heel verhaal gaan houden over de klinische studies, maar de gezondheidsraad heeft daar in haar advies aan de minister uitgebreid aandacht aan besteed, zodat ik hier volsta met een verwijzing naar hoofdstuk 3 van dat rapport. Voor Dabigatran werd getest met 18.133 mensen in 44 landen, over een periode van 2 jaar. Rivaroxaban werd getest onder 14.264 mensen in 45 landen voor gemiddeld 1,6 jaar, met een follow-up periode van bijna 2 jaar. Apixaban werd tenslotte getest onder 18.201 mensen die 1,8 jaar gevolgd werden.

Nu is een gemiddelde van 1,8 jaar testperiode natuurlijk zeer kort vergeleken met de 50-jarige kennis die we hebben van vitamine K antagonisten. De vraag is echter hoe lang getest moet worden voor alle effecten bekend zijn bij patiŽnten en of mensen in de tussentijd niet een medicijn wordt onthouden dat evidente voordelen lijkt te hebben. Van vitamine K antagonisten is uiteindelijk pas na zo’n 40 jaar bekend geworden dat het ongewenste verkalking in slagaders veroorzaakt bij langdurig gebruik. Het ligt voor de hand dat na verloop van tijd als de nieuwe middelen ingezet worden ook andere dan de nu bekende bijverschijnselen zichtbaar worden. Het risico daarop moet worden afgezet tegen de bekende risico’s van vitamine K antagonisten. En van die laatste word je ook niet blij:

  • ze behoren tot de top 10 van geneesmiddelen met het grootste aantal bijwerkingen;
  • onder de gebruikers komen jaarlijks 2% grote bloedingen (7600 mensen) en 0,2% hersenbloedingen (760 mensen) voor. Dit zijn bloedingen die niet alleen optreden buiten de waarden die de richtlijn vormen voor het gebruik van de ontstollingsmiddelen, maar die ook optreden bij mensen die goed zijn ingesteld;
  • meer dan 200 klinisch relevante interacties zijn bekend met voeding en medicijnen (voor dabigatran en rivaroxaban zijn dat er op dit moment minder dan 20 en daarbij zijn geen voedselinteracties).
  • tenslotte vereisen de medicijnen dat regelmatig controle wordt uitgeoefend op het niveau van de ontstolling zodat snel kan worden bijgestuurd. Er is een continu risico van een te lage of te hoge instelling op de medicijnen.

Dit zijn geen geringe problemen. Persoonlijk vind ik daarom dat als de nieuwe anticoagulantia zorgvuldig zijn getest, het goed is om ze in gebruik te nemen, simpelweg omdat de vitamine K antagonisten risicovolle medicijnen zijn en - voorzover we nu kunnen zien - grotere nadelen hebben. Better the devil we know than the devil we don’t, zullen sommigen daartegen inbrengen. De NOAC’s moeten echter op termijn wel erg slecht uitvallen om voorbij de problemen te komen die de coumarinederivaten geven. Ik ben daarom van mening dat angst voor het nieuwe hier een slechte raadgever is.
 

VOLGENDE PAGINA